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斯坦福科学家日前在Cell杂志上发表文章，提出了一个全新的概念——“细胞法则”。作者大胆设想：未来的生物学研究也许不仅要关注基因和蛋白质，更要理解细胞中的信息流。这不仅有助于解答生(shēng)命(mìng)的(de)基(jī)本(běn)问(wèn)题(tí)，还(hái)可(kě)能(néng)为(wèi)医(yī)学(xué)、合(hé)成(chéng)生(shēng)物(wù)学(xué)等(děng)领(lǐng)域带(dài)来(lái)突(tū)破(pò)性(xìng)进(jìn)展(zhǎn)。

撰(zhuàn)文 | 顾(gù)舒(shū)晨(chen)

“我(wǒ)们(men)的(de)身(shēn)体(tǐ)究(jiū)竟(jìng)由(yóu)什(shén)么(me)组(zǔ)成(chéng)？”这(zhè)个(gè)问(wèn)题(tí)在(zài)生(shēng)物(wù)学(xué)领(lǐng)域一直是个永恒的谜题。

“基因决定一切”的说法大家或许并不陌生。基因携带着遗传信息，按照 “中心法则” 指导蛋白质合成。蛋白质作为生命活动的主要执行者，广泛参与细胞内各类生命活动。正因如此，包含众多基因(yīn)的(de)DNA显(xiǎn)得(de)至(zhì)关重(zhòng)要(yào)，仿(fǎng)佛(fú)生(shēng)命(mìng)的(de)所有奥秘都蕴藏在其双螺旋结构之中。但生命的真相，真的如此简单吗？

自DNA双螺旋结构被发现、第一个蛋白质结构确定以来，科研人员已经能够从原子层面解释诸多分子机器的运作机制。但随着基因组测序技术的成熟，我们逐渐意识到，生命的复杂性远不止于此。如今，我们(men)已(yǐ)经(jīng)完(wán)成(chéng)了(le)所(suǒ)有(yǒu)主要(yào)模(mó)式(shì)生(shēng)物(wù)的(de)完(wán)整(zhěng)基(jī)因(yīn)组(zǔ)的(de)测(cè)序(xù)，发(fā)现(xiàn)了(le)超(chāo)过(guò)2.5亿(yì)个(gè)基(jī)因(yīn)，并(bìng)已(yǐ)经(jīng)确(què)定(dìng)了(le)20万(wàn)个(gè)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)结(jié)构(gòu)。然(rán)而(ér)，即(jí)便(biàn)在(zài)分(fēn)子(zi)层(céng)面(miàn)取(qǔ)得(de)了(le)重(zhòng)大(dà)进(jìn)展(zhǎn)，人(rén)们(men)依(yī)然(rán)无(wú)法(fǎ)完(wán)全理(lǐ)解(jiě)这(zhè)些(xiē)基(jī)因(yīn)和(hé)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)是(shì)如(rú)何(hé)协(xié)同(tóng)工(gōng)作(zuò)，进(jìn)而(ér)构(gòu)成(chéng)生(shēng)命(mìng)的(de)最(zuì)小(xiǎo)不(bù)可(kě)分(fēn)割(gē)单(dān)位(wèi)——细(xì)胞。

近期，斯坦福大学的科学家斯蒂芬·R·奎克（Stephen R. Quake）在顶级期刊Cell上发表了一篇文章，提出了一个全新的概念——“细胞法则”（The Cellular Dogma）[1]。这篇文章不仅为人们认识生命提供了新视角，还指明了未来生物学研究的重要方向：从细胞中的信息流探索生命的奥秘。

从“中心法则”到“细胞法则”：探寻生命信息的多样性

“中心法则”是分子生物学的核心理论之一，由弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1958年提出。它描述了细胞中的信息流，即遗传信息在生物体内的传递方向，即从DNA到RNA，再到蛋白质。简单来说，就是DNA通过转录生成RNA，RNA再通过翻译合成蛋白质，而蛋白质则是执行细胞功能的主要分子。

“中心法则”的提出意义非凡，不仅揭示了生命的基本运作机制，也为后续的基因工程、基因组学等领域的突破奠定了基础。该法则提出之日，正是分子生物学刚刚起步之时，科学家们正试图理解细胞中单个分子的功能和它们的生成原理。这一法则在当时宛若一盏明灯，照亮了分子生物学的黎明。

不过，随着科技的进步，尤其是基因组学和单细胞技术的飞速发展，我们逐渐意识到，细胞中的信息流远比“中心法则”所描述的复杂得多。以逆转录病毒（如HIV）为例，它能借助逆转录酶将RNA基因组逆转录为DNA，并整合到宿主细胞基因组中，这种从RNA到DNA的信息流与 “中心法则” 的方向完全相反[2]**。**还有一些RNA病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的RNA基因组可以通过RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）直接复制RNA，而这种信息流完全绕过了DNA[3]。此外，表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）能在不改变DNA序列的情况下影响基因表达，并且这些修饰有时会在细胞分裂时传递给子代细胞[4]。这些现象都充分体现了细胞中信息流的复杂性和多样性。

受克里克“中心法则”的启发，奎克在文章中提出了一个大胆的设想：未来的生物学研究也许不仅要关注基因和蛋白质，更要理解细胞中的信息流，他将这一挑战称为“细胞法则”。同时，奎克还提出了一系列值得探索的问题，例如基因组如何编码细胞信息？不同细胞类型是怎样进化而来的？人工智能能否助力我们理解细胞中的信息？这些问题不仅对基础生物学研究意义重大，还可能为医学、合成生物学等领域带来革命性突破。

基因组的秘密：信息远不止于DNA

通常，人们会把基因组看作生命的 “说明书”，认为其中详细记录了构建和运行生物体的所有指令，这些信息都存储在DNA的碱基对中。然而，实际情况并非如此简单。如今，科研人员已经完成了大量生物的基因组测序，甚至能够预测蛋白质结构，但仍然无法仅凭基因组序列，直接判断一个生物体的细胞类型。

早在25年前，大肠杆菌（E. coli）的基因组就已完成测序，但直到现在，人们仍不清楚其大多数基因的调控机制。部分原因(yīn)在(zài)于(yú)基(jī)因(yīn)组(zǔ)是(shì)带(dài)有(yǒu)表(biǎo)观(guān)遗(yí)传(chuán)化(huà)学(xué)修(xiū)饰(shì)的(de)分(fēn)子(zi)，而(ér)这(zhè)些(xiē)修(xiū)饰(shì)并(bìng)未(wèi)在(zài)基(jī)因组序列中体现。这就好比人们虽然认识了基因的“字母”，却还没有掌握它们的 “语言”。

更复杂的是，基因组本身并不是孤立存在的。它被包装在染色质中，染色质的化学修饰和物理状态的变化也会影响基因的可及性。基因组包含的DNA序列，除了编码蛋白质的基因，还有调控基因表达的非编码区域。DNA如何通过特定的碱基排列存储遗传指令，以及这些指令如何被细胞解读和执行，都是理解细胞信息流的关键。此外，基因组序列只是细胞信息的一部分，细胞中的RNA、蛋白质、代谢物等其他化学物质也传递着重要信息。一些非编码RNA（如miRNA、lncRNA），虽然并不会被翻译成蛋白质，但也参与基因表达的调控**[5]。前面提到的表观蛋白修饰能够储存和传递信号，细胞代谢物则能反映细胞状态，参与细胞功能调节[6]**。因此，探究基因组序列编码的信息量，以及细胞中其他化学物质的信息存储方式，是极具价值的研究方向。

多细胞生物的奥秘：从单细胞迈向复杂生命

如果说单个细胞的信息流已经足够复杂，那么多细胞生物的信息流则更是宛如一场精密的交响乐。当生物体从单个细胞发育为多细胞完整个体时，细胞之间需要密切协作，通过发送和接收信号协调各自行为。虽然科研人员已经了解(jiě)到(dào)许(xǔ)多(duō)信号分子（如肽、受体、配体等）在细胞通信中发挥着重要作用，但对于这些信号如何协同工作，进而指导单细胞发育成复杂多细胞生物，仍然没有完全弄清楚。

比如，有的细胞会告诉它的邻居们：“我要变成心脏细胞了，你们也赶紧变成血管细胞吧！”这种通信依靠蛋白质、激素等特殊分子实现。但目前，人们并不完全清楚这些信号是如何被精准控制的，也不明白细胞为何能在正确的时(shí)间(jiān)和(hé)地(de)点(diǎn)做(zuò)出(chū)恰(qià)当反应。

目前，科学家们已通过实验方法创建了单细胞转录组图谱，这些图谱展示了每个细胞(bāo)类(lèi)型(xíng)中(zhōng)表(biǎo)达(dá)的(de)基因的mRNA数量，为我们提供了宝贵的参考，但我们却发现基因组序列并不能完全预测多细胞生物的细胞类型。神经元、肌肉细胞、上皮细胞等不同类型的细胞，虽拥有相同(tóng)的(de)基(jī)因(yīn)组(zǔ)，但(dàn)基(jī)因(yīn)表(biǎo)达(dá)模(mó)式(shì)却(què)截(jié)然(rán)不同。不过，虽然基因组序列不能直接预测细胞类型，但它还是为预测提供了基础。

随着技术不断进步，未来或许能通过整合基因调控网络、表观遗传(chuán)数(shù)据(jù)和(hé)单细胞组学等新技术的信息，仅依据新生物的基因组序列预测其细胞类型。这也引发了一个有趣的设想：如果基因组序列不足以定义细胞类型，那将是一个颠覆性的发现，意味着除了DNA，细胞中的蛋白质、代谢物等，其(qí)他(tā)分(fēn)子(zi)也(yě)可(kě)能(néng)携(xié)带(dài)关键信(xìn)息(xi)。

进化与发育过程中的信息流：多细胞生物的起源与进化

多细胞生物中存在许多不同的细胞类型，细胞类型就像是生物体的“工具箱”，不同的工具（细胞类型）负责不同的任务。比如，肌肉细胞负责运动，神经细胞负责传递信号。但令人好奇的是，这些 “工具” 在进化过程中是如何演变的呢？鱼类的鳍和人类的手外形差异巨大，它们是否由相似的细胞类型演化而来？彼此之间又存在怎样的关系？也就是说，细胞类型之间的关系能否揭示生物体从简单到复杂的进化历程？趋同进化（不同物种独立进化出相似结构）是否依赖相同的细胞类型？对(duì)这(zhè)些(xiē)进化过程中信息流的研究，不仅有助于深入了解进化生物学，还可能为合成生物学提供新思路。如果能够明晰细胞类型的进化关系，或许就能设计出新的细胞类型，甚至创造出全新的生物结构。

更令人惊叹的是，多细胞生物的发育过程具有很强的可塑性。科学家曾将胚胎的一部分移植到另一个胚胎中，生物体依然能够正常发育。这种抗扰动的稳定性表明，细胞之间的信息流具有高度冗余性和灵活性。只要胚胎的关键信号中心（如胚胎的组织者区域）未被破坏，胚胎通常就能正常发育。深入探究这种信息流的机制，将为人们揭示生命的更多奥秘。

人工智能与细胞信息流：开启未来希望之门

在人工智能和机器学习蓬勃发展的当下，这(zhè)些(xiē)技(jì)术(shù)在(zài)理(lǐ)解(jiě)细(xì)胞(bāo)信(xìn)息(xi)流(liú)方(fāng)面(miàn)展(zhǎn)现(xiàn)出(chū)巨(jù)大(dà)潜(qián)力(lì)。随(suí)着(zhe)技(jì)术(shù)不(bù)断(duàn)进(jìn)步(bù)，人(rén)们(men)有(yǒu)机(jī)会(huì)构(gòu)建(jiàn)模(mó)型(xíng)来(lái)捕(bǔ)捉(zhuō)细(xì)胞(bāo)内(nèi)部(bù)和(hé)细(xì)胞(bāo)之(zhī)间(jiān)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)。事(shì)实(shí)上(shàng)，人(rén)工(gōng)智(zhì)能(néng)在(zài)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)结(jié)构(gòu)预(yù)测(cè)领(lǐng)域已(yǐ)经(jīng)取(qǔ)得(de)显(xiǎn)著(zhe)成(chéng)果(guǒ)，AlphaFold项(xiàng)目(mù)就(jiù)是(shì)很(hěn)好(hǎo)的(de)例(lì)证(zhèng)。未(wèi)来(lái)，类(lèi)似(shì)技(jì)术(shù)或(huò)许(xǔ)能(néng)帮(bāng)助(zhù)人(rén)们(men)理(lǐ)解(jiě)细(xì)胞(bāo)状(zhuàng)态(tài)的(de)变(biàn)化(huà)，甚(shén)至(zhì)设(shè)计(jì)出(chū)新(xīn)的(de)细(xì)胞(bāo)类(lèi)型。

借助人工智能大模型，我们甚至可以将细胞的所有可能转录状态视为一个高维空间，而其中只有一小(xiǎo)部(bù)分(fēn)代(dài)表(biǎo)了(le)细(xì)胞(bāo)实(shí)际(jì)可(kě)以(yǐ)达(dá)到(dào)的(de)生(shēng)物(wù)状态。通过训练语言模型，有望学习到这些可达到的细胞状态的“流形”，并利用这些模型设计合成生物学方法，创造出工程细胞状态。

生命的密码，依然等待着破解

自19世纪细胞学说建立以来，人类对细(xì)胞(bāo)的(de)探(tàn)索(suǒ)从(cóng)未(wèi)停(tíng)止(zhǐ)。经(jīng)历(lì)了(le)深(shēn)入(rù)研(yán)究(jiū)基(jī)因(yīn)的(de)“基(jī)因(yīn)世(shì)纪(jì)”后(hòu)，如(rú)今(jīn)似(shì)乎(hu)正(zhèng)迎(yíng)来(lái)聚(jù)焦(jiāo)细(xì)胞(bāo)的(de)“细(xì)胞(bāo)世(shì)纪(jì)”。细(xì)胞(bāo)，不(bù)仅(jǐn)是(shì)生(shēng)命(mìng)的(de)基(jī)本(běn)单(dān)位(wèi)，也(yě)是(shì)未(wèi)来(lái)医(yī)疗(liáo)革(gé)命(mìng)的(de)核(hé)心(xīn)。

理(lǐ)解(jiě)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)，不(bù)仅(jǐn)有(yǒu)助(zhù)于解答生命的基本问题，还可能为医学、合成生物学等领域带来突破性进展。未来十年，随着基因组学、单细胞技术和人工智能持续发展，生物学有望迎来又一次重大革命，而这场革命的关键，或许就隐藏在细胞中的信息流里。

生命的密码，正等待着人们去破解。

（本文审核专家：沈阳药科大学曹家庆副教授）

参考资料

[1] Quake S R （2024）.The cellular dogma. Cell, 187(23):6421-6423.

[2] Temin, H. M., & Mizutani, S. (1970). RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature, 226(5252), 1211-1213.

[3] Baltimore, D. (1971). Expression of animal virus genomes. Bacteriological Reviews, 35(3), 235-241.

[4] Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.

[5] Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281-297.

[6] Fiehn, O. (2002). Metabolomics—the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology, 48(1-2), 155-171.

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