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作者段跃初黄艳红

在人类与癌症漫长而艰苦的斗争中，每一次科研突破都显得弥足珍贵，犹如照亮黑暗的曙光。近期，华东师范大学科研团队成功改造出一种减毒工程菌——“溶瘤细菌”，相关成果于17日发表在顶尖学术期刊《自然·癌症》上，为肿瘤精准治疗开辟了新道路。这一成果究竟有何意义？让我们深入探索。

癌症是威胁人类健康的重大杀手。传统治疗方法包括手术、化疗和放疗。手术对早期癌症治愈率较高，但中晚期癌症患者癌细胞扩散，手术难以完全清除(chú)病(bìng)灶(zào)。化(huà)疗(liáo)和(hé)放(fàng)疗(liáo)通(tōng)过(guò)药(yào)物(wù)或(huò)射(shè)线(xiàn)杀(shā)死(sǐ)癌(ái)细(xì)胞(bāo)，却(què)会(huì)损(sǔn)伤(shāng)正(zhèng)常(cháng)细(xì)胞(bāo)，带(dài)来(lái)脱(tuō)发(fā)、恶(è)心(xīn)、呕(ǒu)吐(tǔ)、免(miǎn)疫(yì)力(lì)下(xià)降(jiàng)等(děng)副(fù)作(zuò)用(yòng)，严(yán)重(zhòng)影(yǐng)响(xiǎng)患(huàn)者(zhě)生(shēng)活(huó)质(zhì)量(liàng)。因(yīn)此(cǐ)，开(kāi)发(fā)更(gèng)有(yǒu)效(xiào)、副(fù)作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)的(de)治(zhì)疗(liáo)方(fāng)法(fǎ)，成(chéng)为(wèi)全球(qiú)科(kē)研(yán)人(rén)员(yuán)的(de)努(nǔ)力(lì)方(fāng)向(xiàng)。

溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)的(de)出(chū)现(xiàn)，为(wèi)癌(ái)症(zhèng)治(zhì)疗(liáo)带来了新希望。它是一种经过基因改造的减毒工程菌。正常情况下，细菌进入人体会被免疫系统识别清除，但科研人员通过特殊技术手段改造细菌，使其能逃避免疫系统攻击，还具备攻入实体肿瘤内部的特殊本领。实体肿瘤结构复杂，被一层致密基质包裹，免疫细胞难以突破，而溶瘤细菌却能利用自身特性穿透基质，深入肿瘤核心。

溶瘤细菌主要通过以下原理发挥治疗作用：在直接溶瘤作用(yòng)方(fāng)面(miàn)，它(tā)能(néng)在(zài)肿(zhǒng)瘤(liú)组(zǔ)织(zhī)内(nèi)特(tè)异(yì)性(xìng)繁(fán)殖(zhí)，随(suí)着(zhe)数(shù)量(liàng)增加裂解肿瘤细胞。比如，一些经过基因工程改造的溶瘤细菌可表达降解肿瘤细胞外基质的酶，使肿瘤细胞失去支撑结构而破裂死亡；部分溶瘤细菌还能分泌溶菌酶、穿孔素等细胞毒性物质，破坏肿瘤细胞膜完(wán)整(zhěng)性(xìng)，导(dǎo)致(zhì)细(xì)胞(bāo)内(nèi)容(róng)物(wù)外(wài)泄(xiè)，杀(shā)死(sǐ)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)。

在(zài)免(miǎn)疫(yì)激(jī)活(huó)作(zuò)用(yòng)方(fāng)面(miàn)，溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)在(zài)肿(zhǒng)瘤(liú)内(nèi)繁(fán)殖(zhí)和(hé)裂(liè)解(jiě)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)过(guò)程(chéng)中(zhōng)，会(huì)释(shì)放(fàng)肿(zhǒng)瘤(liú)相(xiāng)关抗(kàng)原(yuán)，激(jī)活(huó)机(jī)体(tǐ)免(miǎn)疫(yì)系(xì)统(tǒng)，吸(xī)引(yǐn)树(shù)突(tū)状(zhuàng)细(xì)胞(bāo)、巨(jù)噬(shì)细(xì)胞(bāo)等(děng)抗(kàng)原(yuán)呈(chéng)递(dì)细(xì)胞(bāo)摄(shè)取(qǔ)和处理抗原，然后呈递给T细胞和B细胞，启动特异性免疫反应。同时，溶瘤细菌自身作为免疫佐剂，通过细胞壁成分如脂多糖激活免疫系统的模式识别受体，如Toll样受体，触发免疫信号通路，促进免疫细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子，增强抗肿瘤免疫效应。

在肿瘤血管破坏作用方面(miàn)，溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)可(kě)以(yǐ)分(fēn)泌(mì)血(xuè)管内皮生长因子抑制剂等血管活性物质，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供应，抑制肿瘤生长和转移。它还能直接作用于肿瘤血管内皮细胞，导致细胞损伤，使肿瘤血管通透性增加，免疫细胞更易进入肿瘤组织，同时造成肿瘤组织局部缺血缺氧，进一步促进肿瘤细胞死亡。

目前研究出的溶瘤细菌种类多样。沙门氏菌是兼性厌氧菌，入侵能力强，能精准靶向肿瘤细胞(bāo)，经(jīng)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)后(hòu)可(kě)在(zài)乏(fá)氧(yǎng)环(huán)境(jìng)下(xià)激(jī)活复制，在富氧环境中自动死亡，减少在正常器官的分布，如缮维特生物研发的第三代YB1（SAL001），已进入(rù)IND - Enabling阶(jiē)段(duàn)；大(dà)肠(cháng)杆(gān)菌(jūn)经(jīng)工(gōng)程(chéng)化(huà)改(gǎi)造(zào)后(hòu)可(kě)分(fēn)泌(mì)细(xì)胞(bāo)毒(dú)素(sù)特(tè)异(yì)性(xìng)裂(liè)解(jiě)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)膜(mó)，对(duì)正(zhèng)常(cháng)组(zǔ)织(zhī)影(yǐng)响(xiǎng)极(jí)小(xiǎo)；李(li)斯(sī)特(tè)氏(shì)菌(jūn)具(jù)有(yǒu)免(miǎn)疫(yì)激(jī)活(huó)能(néng)力(lì)，军(jūn)事(shì)医(yī)学(xué)科(kē)学(xué)院(yuàn)研(yán)发(fā)的(de)溶(róng)瘤(liú)李(li)斯(sī)特(tè)菌(jūn)疫(yì)苗(miáo)在(zài)肝(gān)癌(ái)一(yī)期(qī)试(shì)验(yàn)中(zhōng)显(xiǎn)示(shì)出(chū)良(liáng)好(hǎo)安(ān)全性(xìng)；诺(nuò)氏梭菌是厌氧菌，能在肿瘤低氧环境中生长繁殖并发挥溶瘤作用；卡介苗（BCG）结核菌是目前唯一获批的溶瘤细菌疗法，用于膀胱癌的膀胱灌注治疗。此外，双歧杆菌等也在研究中，如天津医科大学设计的pH敏感型双歧杆菌，可在肿瘤酸性微环境中触发抗癌蛋白表达 。

与其他肿瘤治疗方法相比，溶瘤细菌疗法优势明显。它靶向性强，能特异性识别(bié)并(bìng)靶(bǎ)向(xiàng)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，减(jiǎn)少对正常组织的损伤和传统治疗的副作用；具备多种抗癌机制，从直接溶瘤、免疫激活到破坏肿瘤血管等多方面发挥抗癌作用；可作为基因载体，携带治疗性基因进入肿瘤细胞，实现基因治疗与溶瘤治疗联合应用，增强治疗效果；通过基因工程技术可改造性强，能具备更好的靶(bǎ)向(xiàng)性(xìng)、溶(róng)瘤(liú)能力和免疫激活能(néng)力(lì)，还(hái)能(néng)适(shì)应(yīng)不(bù)同(tóng)肿(zhǒng)瘤(liú)类(lèi)型(xíng)和(hé)患(huàn)者(zhě)个(gè)体(tǐ)差(chà)异。

然而，溶瘤细菌疗法也存在不足。免(miǎn)疫(yì)原(yuán)性(xìng)问(wèn)题(tí)导(dǎo)致(zhì)人体免疫系统可(kě)能(néng)对(duì)改(gǎi)造(zào)后(hòu)的溶瘤细菌产生免疫反应，影响细菌在体内的存活和作用时间，降低治疗效果；肿瘤异质性使得不同患者及同一肿瘤内部细胞存在差异，溶瘤细菌可能无法对所有肿瘤细胞产生同样有效的杀伤，导致治疗不彻底；联合治疗虽能提高疗效，但与化疗、放疗、免疫治疗等联合时，方案选择、剂量搭配、治疗顺序等需深入研究优化，增加了治疗复杂性和难度；生产方面，溶瘤细菌的生产需要严格生物安全措施和质量控制标准，生产过程复杂，成本较高，且不同批次质量可能存在差异，这些因素导致了溶瘤细菌疗法治疗成本(běn)通常较高。从研发所需的大量资金、时间、人力投入，到复杂生产工艺中对特殊培养基、生物反应器及先进纯化和制剂技术的依赖，再到大规模多阶段临床(chuáng)试验的高昂费用，以及市场产品供应有限下企业为收回成本和盈利的定价策略，都使得现阶段溶瘤细菌疗法价格不菲。

尽管溶瘤细菌疗法目前还处于研究和临床试验阶段，面临诸多挑战，但它为癌症治疗带来的变革潜力不可忽视。随着科研人员的不懈努力，溶瘤细菌有望在未来成为癌症治疗的常规手段，为无数患者带来生的希望。