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【导语】全球每年仍有数亿人感染疟疾，导致数十万人死亡。青蒿素类药物作为对抗疟疾的“终极武器”，近年来却在部分地区出现抗药性。近日，中国中医科学院与深圳人民医院团队在《Engineering》发表研究，通过“分子雷达”技术锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，揭示了青蒿素的抗疟机制，为破解抗药性提供了新路径。这一发现有望为全球抗疟战提供新武器，特别是在非洲等高疟区，有望率先开展临床转化，拯救更多生命。

全球每年仍有2.47亿人感染疟疾，其中61.9万人因此丧生。作为对抗疟疾的“终极武器”，青蒿素类药物虽已拯救数千万生命，却在东南亚等地出现抗药性苗头——疟原虫如同学会“穿防弹衣”，逐渐对药物攻击产生免疫。近日，中国中医科学院联合深圳人民医院团队在《Engineering》发(fā)表(biǎo)突(tū)破(pò)性(xìng)研(yán)究(jiū)，通(tōng)过(guò)“分(fēn)子(zi)雷(léi)达(dá)”锁(suǒ)定(dìng)疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)体(tǐ)内(nèi)三(sān)大(dà)关键靶(bǎ)点(diǎn)蛋(dàn)白(bái)，首(shǒu)次(cì)系(xì)统(tǒng)性(xìng)揭(jiē)示(shì)青(qīng)蒿(hāo)素(sù)“多(duō)点(diǎn)爆(bào)破(pò)”的(de)抗(kàng)疟(nüè)机(jī)制(zhì)，为(wèi)破(pò)解(jiě)抗(kàng)药(yào)性(xìng)困(kùn)局(jú)提(tí)供新路径。

疟原虫的“生化危机”：青蒿素如何精准引爆？
疟原虫入侵红细胞后，会疯狂吞噬血红蛋白，这一过程产生大量有毒副产物——血红素（heme）。青蒿素分子中的过氧桥结构如同“化学引信”，与血红素接触后瞬间激活，释放自由基对疟原虫实施“无差别轰炸”。但四十年来，科学界始终存在争议：这种“地图炮”式攻击是否存在精准靶点？

研究团队开发了一套“热稳定性扫描+基因表达追踪”组合技术：先用质谱偶联细胞热转移分析（MS-CETSA）检测青蒿素与疟原虫蛋白结合后的热稳定性变化，锁定145个疑似靶点；再通过转录组学分析发现，药物作用下2016个基因表达上调、1193个下调。这如同在疟原虫体内安装“分子雷达”，最终锁定氧化应激、脂质代谢和蛋白质合成三大通路的关键蛋白。

三大“致命开关”浮出水面

抗氧化盾牌瓦解：团队发现青蒿素优先攻击1-半胱氨酸过氧化物酶（Pf1-CysPxn）。这种酶本是疟原虫清除活性氧自由基的“消防员”，其活性位点被青蒿素自由基烷基化后，酶活性下降60%，导致疟原虫被自身代谢废物“反噬”。

细胞膜工厂停工：磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜的主要成分，其合成关键酶磷酸乙醇胺甲基转移酶（PfPMT）和乙醇胺激酶（PfEK）被青蒿素抑制后，脂质组学检测显示PC含量骤降30%，疟原虫如同失去“建筑钢材”，无法分裂增殖。

蛋白质流水线瘫痪：延伸因子PfEGF1-α是疟原虫合成蛋白质的“传送带”，青蒿素与其结合后，新生蛋白产量减少45%。活体实验显示，药物处理5小时后，疟原虫的蛋白质合成机器近乎停摆。

技术双刃剑：从实验室到临床的挑战

尽管发现多个新靶点，研究团队指出青蒿素的“广谱攻击”特性仍是双刃剑——这种多靶点机制虽降低抗药性风险，却也增加药物优化难度。例如，Pf1-CysPxn蛋白的C47和F9双位点突变后，青蒿素(sù)结(jié)合(hé)效(xiào)率(lǜ)下(xià)降(jiàng)70%，暗(àn)示(shì)未(wèi)来(lái)可(kě)能(néng)需(xū)要(yào)设(shè)计(jì)多(duō)靶(bǎ)点(diǎn)药(yào)物(wù)组(zǔ)合(hé)。

目(mù)前(qián)，该(gāi)团(tuán)队(duì)已(yǐ)建(jiàn)立(lì)靶(bǎ)点(diǎn)蛋(dàn)白(bái)的(de)三(sān)维(wéi)结(jié)构(gòu)模(mó)型(xíng)，并(bìng)筛(shāi)选(xuǎn)出(chū)12种(zhǒng)小(xiǎo)分(fēn)子(zi)化(huà)合(hé)物(wù)。下(xià)一(yī)步(bù)计(jì)划(huà)通(tōng)过(guò)动(dòng)物(wù)实(shí)验(yàn)验(yàn)证(zhèng)这(zhè)些(xiē)化(huà)合(hé)物(wù)能(néng)否(fǒu)延(yán)缓(huǎn)抗(kàng)药(yào)性(xìng)产生。“这就像为青蒿素配备智能导航系统，让它在(zài)轰(hōng)炸(zhà)时(shí)优(yōu)先(xiān)摧(cuī)毁(huǐ)敌(dí)军(jūn)指(zhǐ)挥(huī)部(bù)。”论(lùn)文通(tōng)讯(xùn)作(zuò)者(zhě)王(wáng)继(jì)刚(gāng)解(jiě)释(shì)道(dào)。

全球(qiú)抗(kàng)疟(nüè)战(zhàn)的(de)新(xīn)武(wǔ)器(qì)库(kù)

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