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【导语】近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队取得重大突破，成功研发出一种新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24，能有效克服CDK9耐药突变L156F。该研究成果已在药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表。IHMT-CDK9-24针对血液恶性肿瘤的治疗展现出巨大潜力，为解决CDK9抑制剂耐药性问题提供了新策略，为临床应用带来了希望。

近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种能够克服CDK9耐药突变L156F的新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24。该研究成果在线发表于药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

血液恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤等）是一类常见的高发病率、高死亡率的恶性(xìng)癌(ái)症(zhèng)。CDK9属(shǔ)于(yú)丝(sī)氨(ān)酸(suān)/苏(sū)氨(ān)酸(suān)激(jī)酶(méi)家(jiā)族(zú)成(chéng)员(yuán)，是(shì)转(zhuǎn)录(lù)延(yán)伸(shēn)复(fù)合(hé)物(wù)P-TEFb的(de)关键组(zǔ)成(chéng)部(bù)分(fēn)，在(zài)多(duō)种(zhǒng)信(xìn)号(hào)通(tōng)路中(zhōng)发(fā)挥(huī)重(zhòng)要(yào)作(zuò)用(yòng)，因(yīn)而(ér)被(bèi)认(rèn)为(wèi)是(shì)血(xuè)液(yè)恶(è)性(xìng)肿(zhǒng)瘤(liú)的(de)有前景的治疗靶点。目前已有几种CDK9抑制剂进入临床研究，然而靶向药物的耐药性问题一直是普遍存在的挑战，因此对于CDK9抑制剂潜在耐药机制的探究尤为重要。

科研团队在前期研究中通过体外模拟血液病长期用药环境，成功获得耐药细胞株，并在CDK9激酶结构域中鉴定出介导CDK9抑制剂发生获得性耐药的L156F点突变，同时该突变也是CDK9的单核苷酸多态性位点（SNP），提示其可能是CDK9抑制剂的广谱耐药机制（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707）。因此，开发能同时靶向野生型和突变型CDK9的新一代抑制剂，将成为克服潜在耐药性、促进血液恶性肿瘤治疗的重要策略。

基于上述发现，科研团队在本研究中首先通过高通量筛选初步鉴定出具有CDK9结合活性的苗头化合物，进而在其结构基础上，通过计算机辅助药物设计和构效关系研究，设计合成了一系列新型二氢异喹啉酮衍生物，经过结构优化，最终获得了能有效克服L156F耐药突变的化合物IHMT-CDK9-24。体外实验表明，该化合物对CDK9野生型及L156F突变型均具有强效抑制活性。进一步的作用机制研究表明，该化合物通过抑制CDK9下游蛋白RNA聚合酶II Ser2位点的磷酸化，下调cMYC和MCL-1蛋白的表达，最终诱导细胞凋亡。值得注意的是，IHMT-CDK9-24在CDK家族中显示出较好的选择性，并且能够有效抑制多种血液癌细胞系的增殖。此外，体内药效评价结果显示，该化合物在多种血液癌细胞衍生的小鼠模型中均展现出显著的抑瘤效果。这项研究为克服血液恶性肿瘤中CDK9抑制剂的耐药性问题提供(gōng)了(le)新(xīn)的(de)策(cè)略(è)和(hé)有(yǒu)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)潜(qián)力(lì)的(de)候(hou)选(xuǎn)药(yào)物(wù)。

该(gāi)研(yán)究(jiū)工(gōng)作(zuò)获(huò)得(de)了(le)国(guó)家(jiā)自(zì)然(rán)科(kē)学(xué)基(jī)金(jīn)、安(ān)徽(huī)省(shěng)科(kē)技(jì)重(zhòng)大(dà)专(zhuān)项(xiàng)和(hé)安(ān)徽省重点研发计划等项目的支持。

IHMT-CDK9-24（化合物14）在不同小鼠异种移植瘤模型上的药效研究